Механизмы действия антибиотиков

Медицинская микробиология: конспект лекций для вузов. Вопрос 18. Механизм действия антибиотиков. Осложнения антимикробной терапии (Александр Седов)

Механизмы действия антибиотиков

Вопрос 18. Механизм действия антибиотиков. Осложнения антимикробной терапии

1. Механизм антимикробного действия

По механизму антимикробного действия антибиотики можно разделить на несколько групп:

• ингибиторы синтеза клеточной стенки (муреина):

– Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы и карбопенемы).

– Гликопептиды (ванкомицин, клиндамицин).

При этом механизм блокады синтеза бактериальной клеточной стенки ванкомицином отличается от такового у пенициллинов и цефалоспоринов, и, соответственно, не конкурирует с ними за места связывания. Поскольку пептидогликана нет в стенках животных клеток, то эти антибиотики обладают очень низкой токсичностью для макроорганизма, и их можно применять в высоких дозах (мегатерапия);

• вызывающие повреждение цитоплазматической мембраны — эти повреждения могут быть самыми различными – блокирование фосфолипидных или белковых компонентов, нарушение проницаемости клеточных мембран, изменение мембранного потенциала и т. д. К таким антибиотикам относятся:

– полиеновые,

– полипептидные антибиотики.

При этом полиеновые антибиотики обладают ярко выраженной противогрибковой активностью, изменяя проницаемость клеточной мембраны путем взаимодействия (блокирования) со стероидными компонентами, входящими в ее состав именно у грибов, а не бактерий;

• подавляющие белковый синтез — нарушение синтеза белка может происходить на всех уровнях, начиная с процесса считывания информации с ДНК и кончая взаимодействием с рибосомами – блокирование связывания транспортной т-РНК с 30S субъединицами рибосом (аминогликозиды), с 50S субъединицами рибосом (макролиды) или с информационной и-РНК (на 30S субъединице рибосом – тетрациклины). Эта группа антибиотиков – самая многочисленная, в нее входят:

– аминогликозиды,

– макролиды,

– тетрациклины,

– хлорамфеникол (левомицетин), нарушающий синтез белка микробной клеткой на стадии переноса аминокислот на рибосомы.

Интересно отметить, что аминогликозид гентамицин, угнетая белковый синтез в бактериальной клетке, способен нарушать синтез белковой оболочки вирусов, и поэтому может обладать противовирусным действием;

• ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот — эти антибиотики обладают не только антимикробной, но и цитостатической активностью, и поэтому используются как противоопухолевые средства. Один из антибиотиков относящихся к этой группе – рифампицин, ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу, и тем самым блокирует синтез белка на уровне транскрипции.

2. Осложнения химиотерапии со стороны макроорганизма

Все основные осложнения при химиотерапии можно разделить на 2 группы:

• осложнения терапии со стороны микроорганизма;

• осложнения со стороны макроорганизма:

– аллергические реакции – это наиболее известные и наиболее часто встречающиеся осложнения химиотерапии. При этом степень выраженности аллергии может быть различна – от легких форм до тяжелейших проявлений, вплоть до анафилактического шока.

Как правило, наличие аллергической реакции на один из препаратов той или иной группы, например, хинолиновых производных, является абсолютным противопоказанием для использования и других препаратов этой группы, так как возможна перекрестная гиперчувствительность;

– прямое токсическое (органотоксическое) действие химиопрепаратов – так, противоопухолевые антибиотики обладают гемато-, гепато– и кардиотоксичностью, а все аминогликозиды – ототоксичностью и нефротоксичностью.

Установлено, что один из самых популярных и широко рекламируемых фторхинолонов – ципрофлоксацин (ципробай) может оказать токсическое действие на центральную нервную систему, а фторхинолоны в целом обуславливать появление артропатий.

У препаратов группы тетрациклинов органотоксическое действие проявляется в нарушении формирования зубов и костей у плода, детей и подростков, гипоплазии эмали и желтой окраске зубов;

– побочное токсическое (органотропные) эффекты — эти осложнения связаны не с прямым, а опосредованным действием химиопрепаратов на различные системы макроорганизма.

Нитрофурановый препарат фурагин, например, проникая через плаценту, может вызвать гемолитическую анемию плода из-за незрелости его ферментных систем.

Хлорамфеникол (левомицетин) может подавлять синтез белков не только в микробной клетке, но и в клетках костного мозга, вызывая у части больных развитие стойкой лейкопении. Антибиотики, действующие на синтез белка и нуклеиновый обмен, всегда угнетают иммунную систему человека;

– оценивая влияние антибиотиков на функциональную активность иммунной системы, следует помнить, что все антимикробные агенты снижают напряженность постинфекционного иммунитета, т. к. задерживая размножение возбудителя заболевания, снижают интенсивность антигенного раздражения.

Тетрациклины, рифампицин, аминогликозиды и изониазид угнетают иммунную систему, в то же время большинство бета-лактамных антибиотиков, полимиксин таким действием не обладают.

Однако, ряд бета-лактамных антибиотиков, например, цефалоспорин 4-го поколения – цефпиром, а также макролиды, фторхинолоны усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, а цефтазидим при системном применении и биопарокс – при местном – обладают истинной иммуностимулирующей активностью.

– реакции обострения — применение бактерицидных антибиотиков в первые дни заболевания при общем тяжелом состоянии больного нередко приводит к резкому ухудшению его состояния. Вплоть до развития инфекционнотоксического шока.

В основе этого явления лежит массовая гибель возбудителей, сопровождающаяся освобождением большого количества эндотоксина и других токсических продуктов распада бактериальных клеток.

Такие выраженные реакции обострения чаще развиваются у детей, так как процессы детоксикации у них развиты слабее, чем у взрослых;

Конец ознакомительного фрагмента.

Источник: //kartaslov.ru/%D0%BA%D0%BD%D0%B8%D0%B3%D0%B8/%D0%A1%D0%B5%D0%B4%D0%BE%D0%B2_%D0%90_%D0%9F%D0%BE%D0%B4%D0%BA%D0%BE%D0%BB%D0%B7%D0%B8%D0%BD%D0%B0_%D0%92_%D0%90_%D0%9C%D0%B5%D0%B4%D0%B8%D1%86%D0%B8%D0%BD%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F_%D0%BC%D0%B8%D0%BA%D1%80%D0%BE%D0%B1%D0%B8%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%8F_%D0%BA%D0%BE%D0%BD%D1%81%D0%BF%D0%B5%D0%BA%D1%82_%D0%BB%D0%B5%D0%BA%D1%86%D0%B8%D0%B9_%D0%B4%D0%BB%D1%8F_%D0%B2%D1%83%D0%B7%D0%BE%D0%B2/18

Антибиотики – как они действуют, побочные эффекты и применение

Механизмы действия антибиотиков

Антибиотики обычно используются при лечении бактериальных инфекций. Их название происходит от двух греческих слов: «анти», что означает «против», и «биос», что означает «жизнь».

 Антибиотики способствуют уничтожению живых бактерий, которые, несмотря на свою токсичность, не угрожают жизни человека.

 Первым препаратом в этой группе является пенициллин, который был открыт в 1928 году Александром Флемингом.

Антибиотик – действие

Благодаря действию мы выделяем два вида антибиотиков:

  • бактерицидные антибиотики – они убивают микробные клетки;
  • бактериостатические антибиотики – изменяют метаболизм бактериальной клетки, тем самым предотвращая её рост и размножение.

Действие антибиотиков заключается в том, что эти вещества препятствуют синтезу бактериальной клеточной стенки и влияют на степень проницаемости мембраны бактериальной клетки. Они также могут привести к нарушению синтеза белка и даже к ингибированию синтеза нуклеиновой кислоты.

Несмотря на такие токсические эффекты, они не наносят вреда клеткам человеческого организма. Антибиотики влияют только на те клеточные структуры, которые присутствуют в структуре бактерий, но отсутствуют в организме человека.

Различные инфекционные заболевания лечатся антибиотиками. Однако, антибактериальные препараты используются не только для лечения бактериальных инфекций. Они также используются в профилактике заболеваний эндокарда для предотвращения развития бактериального статуса в этой области. Кроме того, эти препараты также используются для повышения иммунитета у людей с нейтропенией.

Антибиотики – основные типы

Названия антибиотиков различаются, потому что отличаются их главные действующие вещества. По этому критерию мы выделяем следующие типы антибиотиков:

  • β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, тринеммы, пенемы и ингибиторы β-лактамазы);
  • аминогликозиды, которые подразделяются на аминогликозиды стрептидина, аминогликозиды дезоксистрептамина и аминоциклометолы;
  • пептидные антибиотики (эта группа включает полипептиды, стрептограмины, гликопептиды, липопептиды, гликолипептиды, гликолиподептиды);
  • тетрациклины в двух формах – тетрациклин и глицициклин;
  • макролиды;
  • линкозамиды;
  • амфениколины;
  • рифамицин;
  • плевромутилин;
  • мупироцин;
  • фузидиевая кислота.

Кроме того, не следует путать противогрибковые препараты и противотуберкулезные препараты с противобактериальными антибиотиками.

Антибиотики различаются по степени абсорбции. Некоторые из них очень хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их можно принимать перорально, в то время как другие нужно вводить внутривенно или внутримышечно, потому что невозможно абсорбировать их из желудочно-кишечного тракта. Внутримышечного введения требует, в основном, цефалоспорин.

Ещё одно различие между антибиотиками заключается в том, как они выводятся из организма. Подавляющее большинство антибиотиков выводится с мочой, лишь немногие удаляются вместе с желчью.

Кроме того, антибиотики также отличаются легкостью, с которой они проникают в ткани. Некоторые из них быстро проникают в ткани организма, а другие делают это крайне медленно.

Применение антибиотиков и их выбор в конкретном случае во многом зависит от заболеваний, от которых страдает пациент. Например, человеку, страдающему заболеванием почек, нельзя назначать препарат, выделяемый с мочой, поскольку они могут вызвать различные осложнения.

Антибиотики – побочные эффекты

Антибиотики относятся к препаратам, которые относительно безопасны для здоровья человека, и их токсическое воздействие затрагивает только паразитирующие организмы.

Однако, бывает что некоторые антибиотики вызывают аллергические реакции. После применения антибиотика на теле могут появиться сыпь и припухлость, а кожные симптомы сопровождаются повышенной температурой тела. В крайних случаях аллергическая реакция приводит к смерти пациента, поэтому тесты на аллергию необходимо проводить до введения лекарства.

Если естественная бактериальная флора разрушается под воздействием антибиотиков, могут возникнуть нарушения пищеварения. Этот тип осложнений возникает при использовании пероральных антибиотиков. Чтобы предотвратить их, врачи часто назначают пациенту препараты для защиты кишечной флоры.

Кроме того, антибиотики могут отрицательно влиять на различные органы, способствовать заболеваниям почек и печени, оказывать токсическое воздействие на внутреннее ухо и костный мозг.

Из-за риска побочных эффектов антибиотиков их следует применять строго в соответствии с инструкциями врача и только по его рекомендации.

Антибиотики – как правильно принимать

Зачастую мы не осознаем, что действие антибиотиков зависит от того, как мы их принимаем. Стоит познакомиться с некоторыми основными правилами. Благодаря их соблюдению мы выздоровеем быстрее, а инфекция не повторится.

Эффективность антибиотиков зависит от их типа. Некоторые агенты воздействуют на многие типы бактерий, другие – на определенные типы. Недавно появился новый препарат, который принимается в течение трех дней, и только одну таблетка в день. Пациенты часто злоупотребляют этим препаратом, что приводит к иммунизации. Лечение приходится повторять.

Не все знают, что лечению антибиотиками должна предшествовать антибиограмма. Это тест, который включает в себя взятие мазка из места бактериальной инфекции (горло, нос, иногда образцы крови или мочи) и проверка с помощью специальных средств на эффективность антибиотика. Ожидание результата исследования может доходить до 7 дней.

Антибиотики следует принимать за час до еды, либо через два часа после неё. Тогда эффективность препарата будет максимальной. Нельзя разжевывать таблетки и высыпать содержимое капсулы. Препараты должны доходить до желудка в оболочке и в полном объеме, иначе они не будут всасываться должным образом.

Не пейте антибиотики с молоком или лимонным соком, особенно грейпфрутовым соком.

Соединения, содержащиеся в этих напитках, затрудняют всасывание лекарственного средства из желудочно-кишечного тракта. Особенно негативно влияют молоко и его продукты: кефир, сыр, йогурт. Эти продукты имеют много кальция, который реагирует с препаратом.

 Антибиотики следует принимать через два часа после употребления молочных продуктов. Сливочный сок в сочетании с некоторыми антибиотиками может вызвать серьезные изменения в нашем организме и даже может стать причиной кровоизлияния.

 Антибиотики нужно запивать большим количеством негазированной воды.

Антибиотики следует принимать в установленное время, и от этого принципа нельзя отказаться. Как правило, антибиотики принимают каждые 4, 6 или 8 часов. Постоянный уровень концентрации лекарства в крови должен строго поддерживаться. Когда антибиотика станет слишком мало, бактерии начнут бороться с ним.

Если вы опоздали на один час, примите таблетку, а затем вернитесь к стандартному графику. Если разрыв по времени больше, эту дозу следует пропустить. Никогда не принимайте двойную дозу.

Сочетание антибиотиков

Если мы используем антибиотики, мы должны избегать алкоголя. Иногда это увеличивает или препятствует усвоению антибиотика организмом, иногда усиливает побочные эффекты. Во время лечения антибиотиками не следует принимать такие препараты, как железо, кальций и лекарства, используемые при повышенной кислотности желудка. Все они препятствуют усвоению антибиотиков.

Не прерывайте лечение антибиотиками после того, как симптомы утихнут. Продолжительность лечения зависит от мнения врача, иногда этот процесс занимает до 10 дней. Если мы прекратим лечение слишком рано, бактерии могут размножиться снова и, кроме того, они будут невосприимчивы к этому антибиотику.

Важно не принимать антибиотик самостоятельно. Даже врачи часто ошибаются в диагнозе. Прием случайного антибиотика может только навредить нам и ослабит нашу иммунную систему.

В конце лечения, точнее после принятия последней дозы препарата, мы должны позаботиться о восстановлении естественной бактериальной флоры нашего организма. Помогут кисломолочные продукты.

Источник: //sekretizdorovya.ru/blog/kak_dejstvujut_antibiotiki/2019-02-05-690

Под действием бактерицидных антибиотиков бактерии убивают себя сами • Новости науки

Механизмы действия антибиотиков

Стал известен общий механизм, лежащий в основе бактерицидного действия большинства применяемых в настоящее время антибиотиков. Стимулируемое антибиотиками образование свободных радикалов приводит к накоплению критического количества поврежденных гуаниновых оснований в составе ДНК и РНК; попытка клетки исправить причиненный урон приводит к гибели.

Вот уже больше 50 лет человечество применяет антибиотики, благодаря чему практически избавлено от былой опасности бактериальных инфекций. Антибактериальные препараты делятся на два класса: бактерицидные, которые активно убивают бактерий с почти 100% эффективностью, и бактериостатические, которые просто останавливают рост культур.

К бактерицидным антибиотикам относятся β‑лактамы (пенициллин, амоксициллин и др.

), блокирующие синтез пептидогликана — основного компонента бактериальной клеточной стенки; фторхинолоны (ципрофлоксацин), блокирующие бактериальную топоизомеразу II в процессе работы и тем самым вызывающие невосстановимые двухцепочечные разрывы в ДНК; аминогликозиды (канамицин), связывающиеся с 30S субъединицей бактериальной рибосомы и ингибирующие трансляцию.

Большинство других ингибиторов трансляции (хлорамфеникол, спектиномицин, тетрациклин и др.) оказывает бактериостатическое действие.

Большинство антибиотиков делают одно их трех: либо нарушают трансляцию белка, либо ингибируют процессы синтеза и поддержания структуры клеточной стенки, либо нарушают репликацию и репарацию ДНК.

Благодаря отличиям физиологических процессов и структуры конкретных белков у прокариот и у эукариот антибиотики являются сравнительно нетоксичными для человека.

Взаимодействия антибиотиков и их мишеней в деталях изучены, и положение молекулы лекарства в активном центре фермента известно вплоть до отдельного атома.

Казалось бы, что осталось непонятного? Тем не менее, за годы изучения и применения антибиотиков накопилось множество разных фактов, свидетельствующих о том, что мы примитивно представляем себе процесс гибели клетки.

Например, оказалось, что бактерицидное действие фторхинолонов требует активного синтеза АТФ и наличия синтеза белка. Мутации в системе SOS-ответа (ответа на повреждения ДНК) повышают бактериальную чувствительность к фторхинолонам, и, что уж совсем странно, к пенициллинам. Наконец, оставалось непонятным, почему одни ингибиторы трансляции (аминогликозиды) приводят к быстрой смерти бактерий, в то время как другие (хлорамфеникол, спектиномицин) просто останавливают рост клеток.

В 2007 году ученые из Бостона под руководством Джеймса Коллинза (James Collins) поставили перед собой амбициозную задачу выяснить, как, собственно, ингибирование клеточных ферментов приводит к гибели клеток.

Для этого изучалось изменение транскрипции всех генов Escherichia coli в ответ на действие антибиотиков.

Неожиданно для всех оказалось, что действие всех трех классов бактерицидных антибиотиков (фторхинолоны, аминогликозиды, β‑лактамы) приводит к активации одних и тех же групп генов: ответственных за метаболизм железа, борьбу с окислительным стрессом и репарацию ДНК.

Исследователи предположили, что повреждение железо-серных кластеров в составе ферментов дыхательной цепи и высвобождение свободных ионов железа провоцирует радикальную реакцию с участием пероксида водорода, в ходе которой лавинообразно увеличивается количество гидроксил-радикалов OH·, повреждающих ДНК, белки и мембраны клетки.

Железо-серные кластеры — это комплексы связанных дисульфидными связями атомов железа, которые содержатся в активных центрах многих ферментов, осуществляющих окислительно-восстановительные реакции в клетке, например, аконитазы, NADH-дегидрогеназы, нитроредуктазы.

В Фентоновской реакции, описывающей взаимодействие ионов железа и пероксида водорода, суммарная степень окисления железа не меняется, таким образом, оно является катализатором образования свободных радикалов:

Fe2+ + H2O2 → Fe3+ + ·OH + OH−

Fe3+ + H2O2 → Fe2+ + ·OOH + H+

Перекись водорода, участвующая в реакции, постоянно образуется в клетке в процессе аэробного дыхания.

Действительно, применение веществ — захватчиков радикалов, таких как тиомочевина, позволило значительно снизить гибель клеток под действием антибиотиков; аналогичные результаты были достигнуты, когда с помощью мутаций была нарушена способность клеток синтезировать потенциально опасные железо-серные кластеры.

Дальнейшие исследования показали, что дестабилизация железо-серных белков в свою очередь вызывается супероксид-анионом O2−, который выделяется в ходе гиперактивации дыхательной цепи.

По-видимому, попытки клетки компенсировать первичное действие антибиотиков приводят к резко увеличенной выработке АТФ, что и вызывает окислительно-восстановительный дисбаланс, оказывающийся в конечном счете для нее смертельным (более подробная схема изображена на рис. 1).

В этом апреле в журнале Science вышла статья биологов из Массачусетского технологического института (MIT) под руководством Грэма Уокера (Graham Walker), продолжающая и дополняющая работы Коллинза, что подтвердилось участием последнего в публикации.

Группа Уокера занимается изучением ДНК-полимеразы E. coli DinB (про более раннюю их работу уже выходила статья на «Элементах», см. Объяснен механизм копирования сбойных блоков в ДНК, «Элементы», 19.01.2006). DinB — это полимераза транслезионного синтеза (см.

 translesion synthesis), способная работать на поврежденных ДНК-матрицах (например, содержащих окисленные нуклеотиды, или тиминовые димеры (см. thymine dimer), являющиеся непреодолимым препятствием для основной ДНК-полимеразы E. coli — ДНК-полимеразы III). dinB является жизненно важным для клетки геном, позволяющим переживать стресс.

Тем не менее, искусственное увеличение числа копий DinB («сверхэкспрессия») является смертельным для бактерии. Уокер и его коллеги решили проверить, не является ли гибель клетки и в этом случае зависящей от гидроксил-радикалов.

Для этого они проводили сверхэкспрессию DinB либо в присутствии «захватчика» свободных радикалов, тиомочевины, либо в присутствии хелатора ионов железа 2,2’‑дипиридила, либо в анаэробных условиях. Оказалось, что любое из этих ухищрений способно полностью предотвратить гибель клеток.

Одной из важных потенциальных мишеней активных форм кислорода является азотистое основание гуанин.

Окисленный гуаниновый нуклеотид, 8‑оксо-дезоксигуанидин (8‑oxo‑dG), является источником мутаций: он способен образовывать комплементарные пары как с С (цитозином), так и с А (аденином) (неповрежденный нуклеотид G в нормальных условиях образует пары только с С).

В свою очередь, полимераза DinB, обладая пониженной точностью копирования, способна использовать окисленный 8‑оксо-дезоксигуанидинтрифосфат (8‑oxo‑dGTP) в качестве субстрата, вставляя его напротив А или напротив С.

Может быть, при сверхэкспрессии DinB включает чересчур много 8‑oxo‑dG в состав ДНК, и клетка погибает от слишком большого числа мутаций? Ученые создали искусственную форму DinB, в которой замена одной аминокислоты значительно снижает возможность использования 8‑oxo‑dGTP в качестве субстрата. Как и предполагалось, сверхэкспрессия такой полимеразы безопасна для клеток.

Тем не менее, непосредственное мутагенное действие не может объяснить наблюдаемой скорости гибели клеток: DinB синтезирует ДНК очень медленно, и шанс, что достаточное количество клеток получит летальную мутацию за время эксперимента, продолжающегося несколько часов, очень невелик.

Скорее всего, причина не в самих мутациях, а в попытках клетки их исправить: виновата система эксцизионной репарации (см. base excision repair), ответственная за распознавание и удаление поврежденных оснований.

Если два окисленных гуаниновых нуклеотида расположены рядом друг с другом, действие ферментов-гликозилаз MutM и MutY может привести к образованию двухцепочечного разрыва ДНК (рис. 2). Действительно, оказалось, что удаление этих двух генов помогает клеткам выживать при сверхэкспрессии DinB.

Другим способом почти полностью защитить клетки от гибели было одновременно с DinB сверхэкспрессировать фермент MutT, способный узнавать поврежденный 8‑oxo‑dGTP еще до того, как он встроится в ДНК, и гидролизовать его.

Какая же связь между этими открытиями и бактерицидным действием антибиотиков? Оказывается, токсичное действие ·OH‑радикалов, образующихся при действии антибиотиков, в основном связано именно с окислением гуанина.

Так, сверхэкспрессия MutT способна на несколько порядков увеличить выживаемость клеток, подвергшихся действию фторхинолона, норфлоксацина, пенициллина или канамицина.

К схожим результатам приводит «выбивание» генов двух полимераз, способных включать в состав ДНК 8‑oxo‑dG (DinB и UmuDC) или генов гликозилаз MutM и MutY, репарирующих поврежденное основание.

Таким образом, долгий путь к установлению истинных причин гибели клеток под действием антибиотиков почти пройден; практическое применение полученных знаний позволит, как надеются ученые, значительно усилить потенциал существующих антибиотиков и преодолеть возникающую у микроорганизмов резистентность.

Источник: James J. Foti, Babho Devadoss, Jonathan A. Winkler, James J. Collins, Graham C. Walker. Oxidation of the guanine nucleotide pool underlies cell death by bactericidal antibiotics // Science. 2012. V. 336. Pp. 315–319.

См. также:
1) Daniel D. Dwyer, Michael A. Kohanski, Boris Hayete, James J. Collins. Gyrase inhibitors induce an oxidative damage cellular death pathway in Escherichia coli // Mol Syst Biol. 2007 V. 3. P. 91.
2) Michael A. Kohanski, Daniel J. Dwyer, Boris Hayete, Carolyn A.

 Lawrence, James J. Collins. A common mechanism of cellular death induced by bactericidal antibiotics // Cell. 2007. V. 130. Pp. 797–810.
3) Michael A. Kohanski, Daniel D. Dwyer, James J. Collins. How antibiotics kill bacteria: from targets to networks // Nat Rev Microbiol. 2010. V. 8. Pp.

 423–435.

Дмитрий Гиляров

Источник: //elementy.ru/news/431821

Симптомы.Ру
Добавить комментарий